Arsénico, ¿medicamento o veneno? El Salvarsan de Ehrlich. Parte 2

En la primera parte de este artículo, comentábamos el interés que despertaron los medicamentos a base de arsénico a finales del siglo XIX y principios del XX, por la falta de recursos frente a enfermedades infecciosas como la sífilis, tuberculosis y otras nuevas enfermedades que la colonización europea de los países tropicales habían planteado, como la enfermedad del sueño.

'Sífilis', España, 1914, Ramón Casas         Cartel anónimo 1950

La búsqueda de un remedio para estas enfermedades ya vimos como extendió el empleo de sucesivos compuestos arsenicales.

El avance de la química llevaría a una nueva forma de enfocar la producción de especialidades farmacéuticas en los laboratorios, de lo cual fue un primer ejemplo el Salvarsan®, descubierto por el médico alemán Paul Ehrlich. El específico Salvarsan® se considera como el primer medicamento de quimioterapia.

Arsénobenzol, L'arsphénamine o tambien Ehrlich-Hata 606, fue registrado con el nombre de Salvarsan®
Paul Ehrlich.

Paul Ehrlich

En las investigaciones sobre los arsenicales participaron eminentes científicos, pero entre ellos destaca la figura de Paul Ehlrich.
Nació en Strehlen, Silesia (hoy Strzelin) Polonia, el 14 de marzo de 1854. Hijo de un licorero y posadero, murió en Hamburgo, el 20 de agosto de 1915. Obtuvo el premio Nobel de Medicina en 1908.

Imagen de Paul Ehrlich en los billetes de 200 marcos

Tumba de Ehlrich en el cementerio judío de Rata-Beil-Strasse en Fráncfort.

Las aportaciones de Paul Ehrlich son muy grandes en el ambito científico, y no lo son menos las que se refieren al método de investigación, desarrollo, e incluso regulación y hasta valoración de las especialidades farmacéuticas, tal como las conocemos hoy en día.

Estudió en la Universidad de Breslavia y más tarde en las de Estrasburgo, Friburgo y Leipzig, doctorándose en 1878 con una tesis sobre la teoría y práctica de la tinción histológica.

A él se debe la demostración de la existencia de la barrera hematoencefálica al tintar con anilina la sangre de un ratón y demostrar que esta sustancia no tintaba el cerebro.

Después de completar en 1886 su formación clínica en famoso hospital Charité de Berlín, al año siguente no sintiéndose cómodo con su rutina de trabajo, se cualificó como profesor agregado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berlín.

Robert Koch, director del Instituto para el estudio de las enfermedades infecciosas (Institut für Infektions krankheiten), tras un periodo de reposo en Egipto para curarse de una tuberculosis en 1891, contrató a Ehrlich como asistente. Ya se conocían, pues Ehlrich años antes, había solicitado a Koch un cultivo de bacilos para sus investigaciones sobre tinciones. De ahí surgirá otra gran aportación de Ehrlich a la ciencia, en forma de un estudio pionero en el campo del diagnostico mediante la tinción microscópica de los gérmenes responsables de las enfermedades infecciosas, y también permitió diferenciar los linfocitos de los leucocitos y otras células sanguíneas. Si actualmente hablamos de basófilos y eosinófilos en la sangre , es gracias a los estudios de Ehrlich.

Este método, fue la base de las modificaciones que introdujeron después Franz Ziehl (1859-1926) y Friedrich Neelsen (1854-1894), y sirvió como base para desarrollar tinciones diferenciales en microbiología como la técnica Gram que todavía sigue en uso.

   
Robert Koch (1843–1910)    Emil Adolf von Behring (1854-1917)

En el instituto , trabajó con Emil Adolf von Behring, el principal ayudante de Koch que estaba desarrollando un suero contra la difteria. Koch sugirió que Behring y Ehrlich cooperaran en el proyecto.

Las pruebas clínicas con suero de difteria a principios de 1894 fueron exitosas y la compañía química Hoechst comenzó a comercializar el suero de Behring con gran éxito comercial.

Behring fue el ganador del Premio Nobel de Medicina, en 1901, por sus contribuciones a la investigación sobre la difteria. Por razones económicas, los dos científicos se enemistaron. Si bien Ehrlich reconoció que el principio de la sueroterapia había sido desarrollado por Behring y Kitasato, era de la opinión de que había sido el primero en desarrollar un suero que podía usarse en humanos, y que su papel no había sido suficientemente reconocido.

En 1898, era director del Institut Für experimentelle Therapie (IET). Ehrlich hizo que este centro se trasladase a Frankfurt donde estaban ubicados los dos laboratorios que estaban colaborando con él de forma regular, Hoechst y Cassella Dye Works.

A esta institución se le encomendó también el control estatal de los sueros medicinales en el mercado.

La antitoxina de Behring fue un éxito comercial de Hoechst y el Reichsgesundheitsamt (Ministerio de Salud alemán) impuso regulaciones, pues los médicos querían garantías sobre seguridad y calidad del suero.

The Lancet probó la antitoxina de los tres principales proveedores alemanes, tres proveedores británicos y un producto francés, belga y suizo. Encontraron grandes diferencias de calidad entre las marcas. De las muestras analizadas, las de Schering y Hoechst fueron superiores. Ehrlich citó estos resultados como prueba de la necesidad de un estándar internacional que regulase estos nuevos medicamentos y concibió un método para la normalización de estos sueros. Durante este período, 1896-1899, Ehrlich trabajó en el establecimiento de una unidad internacional de antitoxina.

Sistema de trabajo de Ehrlich

Uno de los aspectos mas destacados del legado de Ehrlich consistió en la puesta en marcha de una nueva forma de relación entre los investigadores, un equipo pluridisciplinar con diferentes funciones, y la industria farmacéutica.

El banquero de Frankfurt Georg Speyer, propietario del banco Lazard Speyer-Ellissen y miembro de la familia de empresarios germano-judíos Speyer, era un gran filántropo. En 1901 donó un millón de marcos, que entonces era una enorme suma de dinero, para la creación de la Georg and Franziska Speyer'sche Studienstiftung para el "cuidado de la ciencia y la enseñanza científica superior". Después de su muerte, su viuda, Franziska Speyer, decidió donar otro millón de marcos para fundar otra institución asociada, la Georg-Speyer-Haus (GSH) o Casa Georg Speyer. En 1906 Ehrlich se convirtió en el director de dicha institución.

Georg-Speyer-Haus

Entró en estrecha relación con el laboratorio Hoechst, que ya había visto, con el éxito de la antitoxina diftérica de la que Behring era responsable, los beneficios de un esfuerzo de investigación conjunta y le había mostrado a la compañía este fructifero camino. Su éxito con el analgésico Piramidon® había mostrado también cómo el control sobre un nuevo producto sintético mediante patentes, podría beneficiar su negocio.

Para elaborar sus “balas mágicas”, como Ehrlich llamaba a sus preparados, pasaba encargos a la industria, para que sintetetizara las moléculas concretas que deseaba investigar y seguidamente, su equipo de pruebas en animales de experimentación observaba si los resultados teóricos se cumplian, así como las posibles toxicidades. Los técnicos del laboratorio farmaceutico, concretamente el quimico Alfred Bertheim, estaban así mismo integrados en el “núcleo pensante” y no se limitaban solo a sintetizar.

Para los derivados de arsénico, Paul Ehrlich firmó un contrato inicial con una empresa llamada Cassella Dye Works, para la explotación comercial de los derivados que sintetizase fruto de sus investigaciones. Un año más tarde, en 1908, Cassella Dye Works fue adquirida por Hoechst, que quedó como responsable de las patentes, la producción y distribución de los posibles específicos.

Cassella AG, anteriormente Leopold Cassella & Co. y Cassella Farbwerke Mainkur AG, comúnmente conocida como Cassella, era una empresa química y farmacéutica alemana con sede en Fráncfort. Fundada en 1798 en el callejón judío de Frankfurt por Leopold Cassella y su cuñado Isaac Elias Reiss, Cassella aceptó a Ludwig Aaron Gans como socio.

Cassella operó como una empresa independiente hasta 1995 y fue una de las muchas empresas predecesoras de la actual Sanofi. Sus principales productos eran tintes, medicamentos, cosméticos y varios otros productos químicos.

Fundada tambien cerca de Frankfurt en 1863, Hoechst era una de las principales empresas químicas de Alemania, además creó una nueva sección de farmacia.

 
El edificio de administración de Hoechst diseñado y construido por Peter Behrens (1920-1924) es uno de los ejemplos más destacados del expresionismo de ladrillo. Se utilizó una representación estilizada de las secciones de la torre y el puente como logotipo de Hoechst.

Descubrimiento del Salvarsán. La bala mágica

Ehrlich observó que determinadas técnicas de tinción permitían discriminar entre distintos tejidos, que se teñían diferentemente. Dedujo que sería factible desarrollar sustancias que actuasen de manera específica sobre ciertos tejidos y órganos, soslayando otras estructuras tisulares. Y por extensión, se supuso que sería posible hallar sustancias capaces de actuar específica y discriminatoriamente sobre microorganismos sin afectar a las estructuras corporales.

Supuso que ésto debía producir una transformación y la muerte de los microrganismos. Se centró en encontrar un colorante selectivo que tiñera y los matase, pero que no tuviera acción sobre las células del organismo, o que esta fuera minima. Seria algo como descubrir una “bala mágica” que, al ser introducida en el cuerpo, se dirigiera directamente al objetivo invasor.

Tambien profundizó en la necesidad de estudiar la relación entre la composición química de los fármacos y su modo de acción sobre el organismo y concretamente sobre las células del cuerpo a las que iban dirigidos. Esto le llevó a relacionar la composición química con la patogenia, la fisiopatología y la eficacia practica frente la enfermedad.

Centro muchos de sus esfuerzos en el combate contra la sifilis, una de las mayores plagas de la época, y objeto de muchos esfuerzos investigadores. En marzo de 1905, en Berlín, Schaudinn y Hoffmann descubrieron el agente causal de la sífilis con el microscopio de campo oscuro. Por su forma de sacacorchos y su escasa afinidad por los colorantes lo denominaron Treponema pallidum. En 1906 August von Wassermann diagnosticó la enfermedad en sangre. Elie Metchnikoff, compañero de Ehlrich en el Nobel, demostró que era transmisible al mono.

Al comienzo, la búsqueda de sustancias colorantes se basó en los átomos de nitrógeno, pero las propiedades comunes que este elemento presentaba con el arsénico, hizo que se ensayaran los efectos de la coloración celular con derivados de este otro elemento. Partió del específico arsenical Atoxyl®, descubierto en Montpellier (Francia), por Antoine Béchamp , que antes ya hemos comentado , fijó su exacta composición y después lo fue modificando químicamente , con la ayuda de Alfred Bertheim, y los químicos de Hoescht , mientras que Sahachiro Hata (1873-1938 ) un especialista japones en infecciones experimentales se ocupaba de estudiar las moléculas sintetizadas en animales de experimentación.

   
Alfred Bertheim (1879–1914).  Ehrlich con Sahachiro Hata (1873–1938)

En 1907, después de haber realizado una larga lista de ensayos probando diferentes moléculas llegó al ensayo nº 606 , un compuesto que Alfred Bertheim había sintetizado, que se denominó Arsfenamina y se comercializó con el nombre de Salvarsan® (arsénico que salva). El 10 de junio del año 1909, Paul Ehrlich formuló una solicitud de patente del “606” o Salvarsan® , que fue presentada por Farbwerke Hoechst.

Ejemplar de Salvarsan® colección Serra Mandri

Era un polvo fino de color amarillo, soluble en agua, éter y glicerina, que tenía que envasarse bajo dióxido de carbono en ampollas, para evitar su oxidación a una forma tóxica.

Salvarsan ® se preparaba en recipientes de acero inoxidable mediante un complejo proceso químico. Era un producto problemático, peligroso de obtener, por el riesgo de incendios y explosiones ocasionados por los vapores del éter que intervenía en la preparación y difícil de conservar, porque con la menor traza de aire se oxidaba pasando del amarillo al rojo y se transformaba en veneno.

Se administraba, principalmente, en forma de inyectable. La preparación podía hacerse según diferentes procedimientos. Se debía alcalinizar la sustancia antes de administrarla. La inyección intramuscular se hacía en los músculos de las nalgas. La inyección intravenosa se practicaba en la flexura del brazo. Las intramusculares eran muy dolorosas y hasta paralizantes de los movimientos y se recomendaba a los enfermos permanecer acostados sobre el vientre durante algunas horas. La reacción local era intensa, la reacción general era también importante, con fiebre alta, sudores, sed, malestar general y hasta se citan casos de ceguera y aun de muerte después de aquellas inyecciones.

El 17 de agosto de 1915 Ehrlich sufrió un ataque al corazón y murió el 20 de agosto en Bad Homburg. Al llegar el régimen Nazi al poder, los escritos de Paul Ehrlich se censuraron y todos los empleados judíos de Georg-Speyer-Haus fueron despedidos. El nombre del instituto cambió a Instituto de Investigación de Quimioterapia.

Expansión del Salvarsán®

Ehrlich no pudo evitar la demanda rápida del nuevo fármaco. El producto, presentaba efectos secundarios y otros científicos no tardaron en criticar a Ehrlich. Su aceptación en la praxis médica no fue inmediata, pero en noviembre de 1910, Hoechst ya producía entre 12.000 y 14.000 ampollas diarias. También fue criticado por otros variados motivos. La iglesia ortodoxa rusa, manifestó que las enfermedades venéreas eran un castigo de Dios y no debían tratarse. Los socialistas criticaron su elevado precio, que Ehrlich justificaba por el coste de la investigación. Indicaba que gran parte de las ganancias se invertían en la búsqueda de nuevas medicinas".

El Salvarsán® en España

Cosquillas:
Consejo que en Valdechufas
le ha dado de buena fe
ayer un pobre labriego
a su sobrino ezequiel:
-Vete a Madrid, hijo mío,
con don Pacomio Soler,
y que el doctor que a él le cura
te aplique el 606.
Pero dale solamente la mitad de lo que dé
por su inyección don Pancomio,
que está de fondos muy bien.
Sí; dale la mitad sólo,
al menos por esta vez;
todo será que el doctor
te aplique el 303.

Heraldo de Madrid, 19 de octubre de 1910. El 606 era como hemos visto, el Salvarsan ®

A partir de agosto de 1910, comenzaron a llegar a Frankfurt médicos de todos los países en busca del nuevo preparado.

El famoso médico español, el Dr Marañón (1887-1960) que se hallaba en Frankfurt, dice que algunos lo hacían por el afán de saber y otros pensando en el éxito que les proporcionaría regresar con el secreto de la curación de la sífilis.

El ‘606’ no se encontraba aún en las farmacias y los gobiernos de muchos países se apresuraban a solicitarlo por todos los medios posibles.

En España los periódicos se hicieron rápidamente eco del descubrimiento. Su repercusión mediática fue muy grande.

Las primeras aplicaciones del producto del Dr Alberto Bandelac de Pariente, médico de la embajada española en Paris en el Hospital Militar y al día siguente en San Juan de Dios de Madrid, fueron muy seguidas por el público. El primer inyectado fue un soldado del regimiento María Cristina. La cura le produjo menos dolor del esperado y apenas experimentó reacción febril. Tuvieron que suspenderse las inyecciones ya que se rompió la jeringuilla. El día 24 de septiembre, debían llevarse a cabo las inyecciones en el Hospital San Juan de Dios a siete hombres y una mujer.
El periódico La Correspondencia de España, resume el acto así: en la puerta se habían concentrado numerosos periodistas y médicos. “Mezcló en un mortero el ‘arsenobenzol’ con una disolución de sosa cáustica al 20 por cien y observó que el preparado estaba muy amarillento, lo que atribuyó a alguna condición anormal de la sosa. Hizo traer la que había utilizado en Carabanchel, pero como tardaba en llegar, el ministro expuso la conveniencia de aplazar para el 25 la operación. Antes de marcharse, se fotografiaron todos.”

Es interesante el artículo de José Luis Fresquet Febrer, titulado : “La introducción del ‘606’ en España contada por la prensa diaria”. https://journals.openedition.org/argonauta/122

El Dr José Casares Gil catedrático de analisis quimico de la facultad de farmacia sería enviado a Alemania, para verificar el interes del producto.
En diciembre de 1910 una farmacia de Madrid, la farmacia Ortega, ya anunciaba la disponibilidad. Los vendidos en España indicaban las patentes Georg-Speyer-Haus y a partir de 1925, lo comercializaban empresas del grupo aleman I.G. Farbe-Inindustrie AG.

Neosalvarsan

Muy poco tiempo después de iniciarse la producción de Salvarsan®, Hoechst Dyeworks patentó Neosalvarsán®, un derivado hidrosoluble de la Arsfenamina. La Arsfenamina se trataba con sulfoxilato de sodio (una sustancia usada en la industria de tintes). El compuesto así formado era mas estable. Era menos eficaz que el Salvarsán®, pero tenía la ventaja de una administración más fácil, cómoda y segura. Esta ventaja de índole práctico determinó que en muy poco tiempo solo se usase Neosalvarsan y posteriormente apareció el Myo Salvarsan®, menos doloroso.
Se presentaban en diferentes dosificaciones para permitir ajustar las dosis. Ponemos algunos ejemplos.

Ejemplares de Neo salvarsán. Colección Serra Mandri

Neo salvarsán III                                                       Neo salvarsán IV
Ejemplos de los años 30 del grupo aleman I.G. Farbe-Inindustrie AG, con etiqueta Bayer

En Francia se le denominó Novarsenobenzol ®

Ejemplar de Novarsenobenzol ® Billon. Colección Serra Mandri.

Evolución posterior

El éxito del Salvarsan® estimuló esta línea de investigación y numerosos arsenicales fueron patentados.

En Gran Bretaña la industria estaba menos capacitada, pero logró fabricar su Arsfenamina el llamado Kharsivan ® (Burroughs Wellcome).

Los franceses que habían investigado en la misma dirección , no admitían bien el éxito del Salvarsan ® que era aleman. Estalló una polemica con el Dr Doyen, un médico famoso, que había inventado otro producto distinto llamado Mycolisine ®.

Aquí te dejamos nuestro artículo sobre Doyen.

>> El doctor Doyen, sus especialidades y Picasso. <<

Sin embargo algunos laboratorios franceses comenzaron a fabricar sustitutos de Salvarsan® .

El Dr Mouneyrat, basándose también en el Atoxyl®, modificó su molecula y registró con el nombre de Hectine® un derivado distinto, que alegaba ser mas eficaz y menos tóxico que el Salvarsan®. Tuvo bastante éxito. Se daba también asociado con mercurio Hectargyre ®.

Unos años después , se patentó el Acetarsol , registrado en Francia como Stovarsol ® (1921) por el laboratorio Poulenc. Su descubridor fue Ernest Fourneau , médico formado en Alemania, que había creado en 1911, el Laboratoire de Chimie Therapeutique , en el marco del Institut Pasteur y buscaba también rebajar la toxicidad del Neo Salvarsan ®. Se difundio la forma oral como de baja toxicidad.

Los arsénicos pentavalentes tenían fama de ser menos tóxicos, el Pentarsyl® o Treparsol® se llamaron el “antiluético del inocente”, pues se usaba en bebés con siphilis hereditaria, bajo forma oral o inyectable.

Originario de Guatemala, el Dr Federico Lehnhoff (1871-1932), de nombre completo Friedrich Karl Lehnhoff Wyld, fue un destacado médico e inventor guatemalteco. Estudió en Alemania, pero se afincó en Francia, donde creó el Laboratoire de Biochimie Medicale. En 1923 desarrolló la Sulpharsenamina registrada como Sulfarsenol®, asociando azufre y arsénico, una de las secuelas mas destacadas del Salvarsan®. Curiosamente años antes este médico había descubierto el café soluble.

 
Ejemplares de Sulfarsenol ® de la colección Serra Mandri

El laboratorio español pionero en esta categoría de productos fue Laboratorios Dr Esteve de Barcelona, que fabricó en 1934 un producto Neo Spirol® similar al Neosalvarsan®.

Esta línea de productos se fue abandonando hacia 1945 en beneficio de la penicilina, recién descubierta.

Agradecemos las fotografías de Myo Salvarsan® , Hectina® y Neo Spirol® que provienen de la web amiga http://www.ub.edu/pharmakoteka/

Català:
Història de la farmàcia. Història del disseny gràfic. Història de la publicitat. Història del medicament. Història de la medicina. Medicaments vintage.
Presentem un article sobre el Salvarsan ® de Paul Ehrlich.

English:
History of the pharmacy. History of graphic design. History of advertising. History of medicaments. History of medicine. Vintage medicines.
We present an article dedicated to the Salvarsan ® of Paul Ehrlich.

Français:
Histoire de la pharmacie. Histoire du graphisme. Histoire de la publicité. Histoire des médicaments. Histoire de la mèdecine. Médicaments vintage.
Article dédié au Salvarsan ® de Paul Ehrlich.