Arsénico, ¿medicamento o veneno? “L'Oeil Cacodylate”. Parte 1

Para hacer estos artículos divulgativos sobre la aventura farmacéutica de los llamados “arsenicales” he tomado como referencia el medicamento Salvarsan® el compuesto “606” de Ehrlich, que fue muy empleado en su momento, y para muchos representa el comienzo de la quimioterapia, tal como se entiende actualmente. Lo comentaré en el siguiente capítulo.

Los científicos lucharon, especialmente desde el siglo XVIII y hasta el descubrimiento de los antibióticos, para elaborar un medicamento que permitiera compaginar las grandes virtudes terapéuticas del arsénico, con una tolerancia aceptable para el organismo, dada la conocida toxicidad de este metaloide. Los médicos estaban convencidos de que si pudiesen dar 600 mg de arsénico a los enfermo de sífilis se curarían, y no sólo de la sífilis, sino otras muchas enfermedades, como la enfermedad del sueño, la tuberculosis, el cáncer, enfermedades dermatológicas etc. , es decir de la mayoría de las plagas de en aquel entonces no tenían ningún remedio eficaz . Pero a esa dosis y aún a dosis muy inferiores, el arsénico envenena y mata.

La acción del arsénico en el caso del cáncer fue extendiéndose también a nivel popular, y fueron usados remedios caseros para el tratamiento de tumores. Uno de estos tratamientos consistía en aplicar sobre la piel una pasta llamada “anticancerosa”; que contenía gran cantidad de arsénico. Debía aplicarse sobre una superficie lo más reducida posible, pues se consideraba que de esta manera se formaba rápidamente una escara que evitaba la absorción del exceso de arsénico por la piel.

La alternativa al arsénico era desde tiempos antiguos, el mercurio, en diversas formas, pero su alto grado de toxicidad era también conocido. A pesar de todo siguió empleándose también en paralelo, hasta el descubrimiento de los antibióticos.
Los arsenicales, también actuaban como eficaces tónicos generales y digestivos , pues a dosis bajas presenta buenos resultados iniciales en transtornos digestivos, asma bronquial , inapetencia sexual, etc. Tanto en personas como en veterinaria. En el caso del asma de los humanos, y en el enfisema de los caballos, se obtenía importante alivio temporal. De forma anecdótica, en los humanos se llegaron a preparar cigarrillos arsenicales. Se consideraba también protector frente a la tuberculosis.

Los habitantes de la región del Tirol, en Austria, de forma tradicional empleaban el arsenico como “doping”, lo llamaban “Hydrach”. Lo usaban como tónico en las marchas de montaña, poniendo un trocito pequeño debajo la lengua, junto con algún alimento, para aumentar su resistencia física y ademas notaban que su aspecto físico mejoraba.
Los compuestos de arsénico se dividen en dos grandes grupos: las moléculas inorgánicas y los compuestos orgánicos.

Las sales inorgánicas de arsenio

Historicamente el arsénico, bajo la forma de las sales inorgánicas disponibles, se empleaba desde la antigüedad como veneno, pero también como remedio. Pero en el siglo XIX, por su conocida peligrosidad ya no se daba más que a dosis de 1 o 2 mg, mediante preparaciones como los Gránulos de Dioscórides, el Licor de Fowler, el Licor de Pearson, Granulos Dosimetricos, etc . Desgraciadamente estas dosis, que en tomas repetidas después de las comidas, podían llegar con mucha prudencia a 20 mg diarios, resultaban insuficientes y con graves efectos secundarios.

Arseniato de sodio Dausse

Granulos de Dioscorides llamados timbrados

Las combinaciones del ácido arsenioso con las bases forman los arsenitos y el de potasio ha sido muy empleado en medicina, constituyendo el elemento básico del Licor de Fowler, elaborado con un 1% de arsenito potásico. Fue éste un producto muy empleado pero peligroso, al ser de rápida absorción y de eliminación lenta. Según parece Charles Darwin, el padre de la teoría de la evolución de las especies murió por abuso de este producto, como muchos otros. Se hizo también habitual como alternativa a la quinina para el tratamiento del paludismo. A mediados del siglo XIX se empleaba también como tónico reconstituyente, pues el arsenico ya he comentado que posee este efecto.

Por oxidación del ácido arsenioso se obtiene el ácido arsénico, descubierto por un farmaceutico sueco llamado Scheele, en 1775. Las combinaciones del ácido arsénico con las bases forman los arseniatos. El arseniato sódico constituye la base para elaborar el Licor de Pearson, otro clásico de la terapéutica del siglo XIX.

Este específico llamado Píldoras Invictas ® era a base de acido arsenioso. Se presentaba en un envase de madera.

Sales orgánicas de arsenio

Se vió que los preparados orgánicos de arsénico ejercen su acción con mayor lentitud, pues cuando son absorbidos por el cuerpo su descomposición es lenta, especialmente por vía inyectable, y el arsénico puede ejercer su acción de una manera progresiva.

Se observó que la acción de estos compuestos se manifestaba activamente en los protozoos, tripanosomas, espiroquetas, amebas, plasmodios, etc., de ahí su gran interés antes del descubrimiento de las sulfamidas y antibióticos.

Robert Bunsen (1811- 1899) profesor de la Universidad de Marburg en Alemania, que dio nombre al famoso “mechero Bunsen”, muy popular en todos los laboratorios de mi época, fue pionero en el campo de la química organoarsénica.
Realizó las primeras investigaciones sobre los denominados "cacodilos". Del ácido cacodílico se derivan sus sales, los cacodilatos, que permitieron que el arsénico se “tolerase” a dosis de diez a cien veces mayores que antes. El óxido de cacodilo, ((CH3)2As)2O, se considera el primer compuesto organometálico preparado sintéticamente, aunque el arsénico no es un metal, sino un metaloide. El cacodilato de sodio fue una sal orgánica de arsénico muy utilizada. Se administraba por vía oral y más a menudo por vía subcutánea a intervalos cortos para obtener el efecto deseado. En 1899 Parke Davis & Co, creo que ya comercilizaba ampollas de cacodilato sodico.

Robert Bunsen

Otro precursor de las sales orgánicas de arsénico, y de lo que sería la gran rivalidad franco-alemana en este campo, fue el quimico francés Emile Justin Armand Gautier (Narbona 1837 – Cannes 1920). En 1899 dio a conocer las propiedades terapéuticas de los cacodilatos, y del metil arsenito de sodio, una variante comercializada inicialmente con el nombre de Arrhenal ®, por varios laboratorios franceses como Poulenc Freres, Leprince, Adrian etc. y alemanes como Merck, que sería también muy empleada por vía oral como tónico.

Emile Justin Armand Gautier

Arrhenal Merck y Poulenc

El específico Arseniode Burat ® era a base de arsénico y iodo. Lo distribuía en España Balasch y Cuyas de Barcelona. Mouneyrat fue otro laboratorio francés pionero en el desarrollo de sales orgánicas de arsénico

El laboratorio Berenguer Beneyto distribuía su producto Histogenol ®

En España proliferaron innumerables especialidades farmacéuticas con sales orgánicas de arsénico, cacodilatos y arrhenal. Estos específicos se presentaban muchas veces con finalidades tónicas asociandolos con variados ingredientes, como nucleinato sodico, glicerofosfatos, estricnina, quinina, nuez de cola etc. Se presentaban en inyectables, jarabes, elixires , píldoras, etc.

Por falta de espacio, solo podemos ilustrar el artículo con una muestra de estos productos.

Cacodilato sodico del Duran y España para venta fraccionada en farmacias

Dos específicos del Laboratorio Oliver Rodes de Barcelona y bonito envase con tipografía ” art decó” de Laboratorios Jammes

Clasan ® Farmex de Barcelona se presentaba en inyectables y jarabe.

Muy popular en la prescripción de los médicos fue el Phosphorrenal Robert ®

Otros ejemplos, de entre los inumerables específicos , a base de arrhenal o cacodilatos fueron : Fosfarsen ® Badosa, y Maltokola ® Maymo, un laboratorio de Paseo de Gracia 129, de Barcelona.

Frumvital ® de Laboratorios Frumtost SA de Barcelona incorporaba, símbolo de modernidad, un complejo vitamínico B en su composición.

Juan Martin S.A.F. de Madrid, se hizo cargo de la distribución del Histógeno Llopis, un tónico muy popular en España, a base de arrhenal y nucleinato sodico.

A diferencia de los anteriores, algunos otros específicos se orientaron también hacia al área respiratoria como el Jarabe de Arrhenal ® Villegas de Cordoba, con codeína y thiocol.

El Tónico Mandri ® lo menciono porque fue preparado en los laboratorios de mi abuelo, Francisco Mandri Vila en Provenza 203 de Barcelona, para acompañar al popular Cerebrino Mandri ®. Contenía pepsina, pancreatina, diastasa, fosfato de calcio, glicerofosfato de calcio, arrhenal, nuez moscada, condurango y cafeina.

Un compuesto descubierto en Montpellier (Francia), por Antoine Béchamp, un científico de mediados del XIX famoso por su rivalidad con Pasteur, se llamaba Atoxyl ® y adquirió fama en 1905, en la década en que los derivados orgánicos del arsénico alcanzaron gran nivel de estudio y empleo terapéutico, desplazando las sales de mercurio de empleo en estas patologías. Fue comercializado por el laboratorio Vereinigte Chemische Werke, en Charlottenburg en 1905, afirmándose que era mucho menos tóxico que cualquier otro preparado arsenical usado con anterioridad.

Este producto se mostraba eficaz, pero a pesar del nombre, aun tenía graves efectos adversos, pues su empleo desencadenaba ceguera.Sería sin embargo una base en la que se apoyarían muchas investigaciones posteriores.

Este fue el inicio de la sucesiva cadena de derivados, registrados o no , que culminaría finalmente con el Salvarsan ®. El equipo de Paul Ehlrich estudió a fondo este producto y en un primer paso, sintetizó la Arsacetina ®. Esta resultó muy prometedora hasta que se observó un fenómeno especial de vértigos que producía.

Como veremos en la parte 2 del artículo, el cintífico alemán Paul Ehlrich, dirigió un equipo con Sahachiro Hata y Alfred Bertheim para observar muy detenidamente estos antecedentes con el fin de reducir la toxicidad, decantándose por la arsphenamina, que había sintetizado recientemente Bertheim en los laboratorios Hoechst AG, lo cual acabaría culminando en el registro del espécifico Salvarsan ® , que se mostraría mas eficaz y menos peligroso que los anteriores.

Los cacodilatos y el arte: L'Oeil Cacodylate

Parece increible que se pueda establecer una relación entre estos compuestos y el arte, pero se dio, gracias al artista Francis Picabia.
Francis Picabia, en realidad François Marie Martinez Picabia, nació en Paris en 1879 y murió en la misma ciudad en 1953. De ascendencia paterna española, nació en una familia llegada a Cuba procedente de Galicia, que hizo fortuna con el azúcar en Cienfuegos.

Estudió en la Escuela de Artes Decorativas de París desde los 17 años. Aunque se le considera adscrito al movimiento Dada, precursor del Surrealismo, fue un notable artista muy inquieto y con rasgos dalinianos, que exploró muchos movimientos artísticos, postimpresionismo, cubismo, fauvismo, dadaísmo, surrealismo y el arte abstracto. Practicó la pintura, dibujo, collage, e hizo incursiones en el campo de la literatura.

Alguna de sus citas: "Nuestras cabezas son redondas, de modo que podemos cambiar de dirección" y también: "me siento como un nómada, viajando por las ideas al igual que viajo por ciudades y países"

En 1916, durante la guerra en Europa, viajó a Barcelona, donde estuvo dos años. Poco después de 1917, Picabia regresó a París, donde entró de lleno en el círculo dadaísta dirigido por Tristan Tzara, participando en las manifestaciones públicas y artísticas de este movimiento artístico.

La obra "El apuro" colgada en el museo Thyssen Bornemisza de Madrid es una obra suya, realizada en 1914 que podría definirse como una transposicion abstracta de experiencias íntimas. A su abuelo, que le decía que la fotografía reemplazaría a la pintura, Picabia le respondió : «Puedes fotografiar un paisaje, pero no las ideas que tengo en la cabeza»

Francis Picabia

A partir de 1925 se fue asentando un poco y residió en la Costa Azul, en Mougins, como mas adelante Picasso. Su notoriedad le siguió a la cercana Cannes, donde le visitaban sus amigos parisinos como Marthe Chenal, Marcel Duchamp, el fotógrafo Man Ray etc.

Era un apasionado del cine, la fotografía y el automóvil (dicen que tenía mas de 150 coches) y también del juego. Su vida descontrolada le llevó a la ruina.

La obra “L'Oeil Cacodylate”  o “Cacodylic Eye”, se llama así por el titulo que Picabia pintó en la parte superior de la tela. Pintó un gran ojo marrón, firmó la obra y la dató. A partir de entonces la tela se convirtiría en una interesante obra colectiva sin precedente en la historia del arte. Según el propio Picabia con el tiempo la consideró su obra más trascendente, ya que en ella se plasma el arte espontáneo de grandes artistas de renombre y fama mundial.

Cuando comenzó la obra, Picabia estaba convaleciente de un herpes oftálmico, que le había sido curado con Cacodilato sódico. Cuando los amigos venían a visitar al artista enfermo, él los invitaba a agregar algo a este gran lienzo, firmas, comentarios , collages…

La noche del 31 de diciembre de 1921, su amiga la cantante Marthe Chenal, dió en su casa un révellon para festejar el fin de año. Picabia, fue encargado de organizarlo. El artista invitó a sus amigos del mundo artístico. El evento se llenó de toda clase de celebridades: Eric Satie, Jean Cocteau, Vollard, Picasso, Brancusi, nobles mundanos, artistas, políticos, etc . En el recibidor, la anfitriona saludaba a todos los invitados vestida de blanco. Fue esta fiesta dadaísta que dio lugar a la concepción final de la obra de Picabia. En un tablón puso su tela y pidió a los asistentes, mas dedicatorias.

La obra después adornó la pared del cabaret “Le Boeuf -sur-le-Toit” , punto de encuentro de las vanguardias artísticas de la “belle epoque”. El gran fotógrafo Man Ray tambien la eternizó con una fotografía en 1921. En 1967, el Centre Pompidou adquiriría la obra.
En España , ademas de la citada obra del museo Thyssen , se puede ver obra de Picabia en el Museo Princesa Sofía, de Madrid.

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